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Artículo de revisión Importancia de los linfocitos T γδ en la respuesta inmunitaria de los bovinos Importance of γδ T lymphocytes in the bovine immune response Carlos Ramón Bautista Garfias* Abstract The bovine γδ T lymphocytes conform a very important cell subset, not completely understood, which provides protective immune responses to the bovines. Their roles in non-specific and acquired immune responses of bovines are analyzed and discussed, including those of γδ T cells from other species.
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  65 Vet. Méx., 42 (1) 2011 Importancia de los linfocitos T γδ en la respuesta inmunitaria de los bovinos Importance of γδ T lymphocytes in the bovine immune response Recibido el 19 de abril de 2010 y aceptado el 10 de diciembre de 2010.* Centro Nacional de Investigación Disciplinaria en Parasitología Veterinaria, Instituto Nacional de Investigaciones Forestales, Agrícolas y Pecuarias, Carretera Federal Cuernavaca-Cuautla núm. 8534, km. 11.5, 62550, Jiutepec, Morelos, México. Abstract  The bovine  γδ  T lymphocytes conform a very important cell subset, not completely understood, which provides protective immune responses to the bovines. Their roles in non-specific and acquired immune responses of bovines are analyzed and discussed, including those of  γδ  T cells from other species. Key words: BOVINE LYMPHOCYTES, IMMUNE RESPONSE,  γδ  T LYMPHOCYTES. Resumen Los linfocitos T  γδ  de los bovinos constituyen una subpoblación de células T importante, no completamente comprendida, que lleva a cabo respuestas inmunitarias protectoras de dichos rumiantes. Se analiza y discute su papel, tanto en la respuesta inmunitaria no-específica como en la adquirida de los bovinos, incluyendo la de células T  γδ  de otras especies. Palabras clave: LINFOCITOS DE BOVINO, RESPUESTA INMUNITARIA, LINFOCITOS T  γδ . Carlos Ramón Bautista Garfas*  Artículo de revisión  66 Introduction T lymphocytes are srcinated from lymphoid progenitors in the bone marrow hematopoietic tissue and differentiate in the thymus (primary lymphoid organ). Later, mature T cells go to the peripheral secondary lymphoid organs, including other lymphoid tissues (i.e. lymphatic ganglia, spleen and mucosa associated lymphoid tissue –MALT- among others) which virtually cover all the body, and to the circulation to conform a part of the peripheral blood lymphocyte pool. Bovines, as other vertebrate species, show two main T lymphocyte subpopulations: those which express the T cell receptor (TCR) α  ß   for foreign antigens and those which express the TCR  γδ . However, bovines have a proportion of peripheral  γδ T lymphocytes greater than that observed in other vertebrate species. 1  In this context and based on observation, it has been suggested that T  γδ  lymphocyte percentages vary so much among the different vertebrate species that these can be classified as “  γδ  high” or “  γδ  low”. 2  Humans and mice (2-5%) are considered “  γδ  low” 3,4  and chickens (15%) 5 , swine (24%) 6  and cattle (20-40% up to 70% in newborns) 7-9  are included among “  γδ  high” (Figure 1).The high concentration of  γδ  T cells in ruminants and swine is attributed to the presence of a  γδ T cell subpopulation which express the molecule    workshop cluster 1 (WC1) in ruminants and the orthologue in swine. WC1 and orthologues have been identified only in artiodactyls including ruminants, swine and camelids. 10,11  Available information suggests that this is a unique  γδ T cell population which has evolved in artiodactyls. The concentration of lymphocytes T  WC1-  γδ  identified in ruminants and swine is similar to that observed in humans and mice. 12,13  The analysis of the  γδ T cells in chicken has not showed an explanation of the high concentration of  γδ T cells. In this context, it has been demonstrated that the avian  γδ T cells are heterogeneous, both in the characteristics of the CD8 antigen, as in the tissue localization and their functional characteristics such as the proliferation and expression of mRNA. 14  Recently cross-reaction antibodies for the study of subpopulations of lymphocytes  γδ  T in horses and many species of primates were characterized. 15  Other species in which  γδ T lymphocytes have been identified include sheep, 16  goats, 17  dogs, 18  cats, 19  rats, 20  rabbits, 21  and Guinea pigs. 22  γδ T lymphocytes are the first T cells which develop; they are found at body entrance sites (tissues associated  with epithelial cells, such as intestine, lung mucosa and skin), they accumulate during inflammation and are involved in immune responses against a wide array of pathogenic agents. It has been indicated that in all vertebrate species studied,  γδ T lymphocytes are Introducción L os linfocitos T se srcinan de los progenitores linfoides en el tejido hematopoyético de la médula ósea y se diferencian en el timo (órgano linfoide primario). Las células T maduras después se dirigen a los órganos linfoides secundarios periféricos, incluyendo otro tejido linfoide (por ejemplo, los ganglios linfáticos, bazo y tejido linfoide asociado con mucosas –MALT, entre otros) que virtualmente cubren todo el cuerpo, y también a la circulación para conformar parte de los linfocitos recirculantes. Los bovinos, como otras especies de vertebrados, presentan dos subpoblaciones principales de linfocitos T: los que expresan el receptor de T (TCR) α  ß   para antígenos extraños y los que expresan el TCR  γδ . Sin embargo, los bovinos tienen una proporción de linfocitos T  γδ  circulantes mucho más grande que la que se observa en otras especies. 1  En este sentido, se ha sugerido, con base en la observación, que los porcentajes de linfocitos T  γδ  en sangre periférica varían tanto entre las distintas especies de vertebrados que éstas pueden ser clasificadas como “  γδ  alta” o “  γδ  baja”. 2  Entre las especies “  γδ  baja” se incluye a los humanos y ratones (2-5%) 3, 4  y en las especies “  γδ  alta” se incluye a las gallinas (15%), 5  cerdos (24%) 6  y ganado bovino (20-40% y hasta 70% en neonatos) 7-9  (Figura 1).La concentración alta de células T  γδ  en rumiantes y cerdos se atribuye a la presencia de una subpoblación de células T  γδ  que expresa la molécula workshop cluster 1  (WC1) en rumiantes y el ortólogo en cerdos. WC1 y ortólogos han sido identificados solamente en artiodáctilos, incluyendo rumiantes, cerdos y camélidos. 10, 11  La información disponible actualmente sugiere que ésta es una población única de células T  γδ  que ha evolucionado en artiodáctilos. La concentración de linfocitos T WC1-  γδ  identificada en rumiantes y cerdos es similar a la concentración observada en humanos y ratones. 12, 13  El análisis de las células T  γδ  en gallinas no ha revelado una explicación de la alta concentración de las células T  γδ . En este contexto, se ha demostrado que las células T  γδ  de ave son heterogéneas, tanto en las características del antígeno CD8, como en la localización tisular y sus características funcionales como la proliferación y la expresión de ARNm. 14  Recientemente se caracterizaron anticuerpos de reacción cruzada para el estudio de las poblaciones de linfocitos T  γδ  en caballos y muchas especies de primates. 15  Otras especies en las que se ha identificado linfocitos T  γδ  son borregos, 16  cabras, 17  perros, 18  gatos, 19  ratas, 20  conejos 21  y cuyes. 22 Los linfocitos T  γδ  son los primeros linfocitos T que se desarrollan; se pueden encontrar en sitios de entrada al organismo (tejidos asociados con células epiteliales, tales como el intestino, la mucosa pulmonar  67 Vet. Méx., 42 (1) 2011 abundantly present in epithelia and that great part of their functions are unknown. 23 Are γδ T lymphocytes the link between the innate immune response and the acquired immune response? It has been pointed out that many of the  γδ  T lymphocytes appear to be directed against pathogenic agents such as bacteria, viruses and parasites 24  and inclusive it has been suggested that  γδ T lymphocytes might represent the first step of acquired immunity in evolution, reinforcing the gastrointestinal defense against microbial invasion as a result of an increased traumatism by lesions and infections when the first host fishes developed a mandible. 25  In this context, it has been observed that  γδ T lymphocytes from bovines directly respond to the pathogen-associated molecular patterns (PAMP) through the expression of receptors for PAMP, suggesting that  γδ T lymphocytes play a relevant role in the innate immune response 26  and it has been proposed that they function as a link between the innate and acquired immune responses. 27-29  In the tissues associated with epithelial cells and inflammation sites, the immune system’s innate cells, such as myeloid cells, epithelial cells, dendritic cells and some specialized T cells, including  γδ T lymphocytes, may detect invasive microbes through the recognizing of PAMP. In  γδ T cells, PAMPs such as a lipopolysaccharide crude preparations (LPS), induce the selective expression of some chemokines such as the macrophage inflammatory protein-1a (MIP-1  γδ ) and the MIP-1  γδ . 26  In the global analysis of gene expression, it has been observed that bovine  γδ T lymphocytes express transcripts for the different  y la piel), se acumulan durante la inflamación y están involucrados en las respuestas inmunitarias contra un amplio espectro de agentes patógenos. Se ha indicado que en todas las especies de vertebrados estudiadas hasta la fecha, los linfocitos T  γδ  están presentes de manera abundante en los epitelios y que la mayoría de sus funciones se desconoce. 23 ¿Son los linfocitos T γδ   el eslabónentre las respuestas inmunitariasinnata y adquirida? Se ha señalado que muchas de las respuestas de los linfocitos T  γδ  parecen estar dirigidas contra agentes patógenos como bacterias, virus y parásitos 24  e incluso se ha sugerido que los linfocitos T  γδ  pudieran representar el primer paso en la evolución de la inmunidad adaptativa, reforzando la defensa gastrointestinal contra la invasión microbiana como resultado de un traumatismo incrementado por las lesiones e infecciones cuando los primeros peces hospederos desarrollaron una mandíbula. 25  En este sentido, se ha observado que los linfocitos T  γδ  de bovino responden directamente a los patrones moleculares asociados con patógenos (PMAP) a través de la expresión de receptores para PMAP, por lo que se ha sugerido que los linfocitos T  γδ  desempeñan un papel relevante en la respuesta inmunitaria innata 26  y se ha propuesto que actúan como eslabón entre las respuestas inmunitarias innata y adquirida. 27-29  En los tejidos asociados con células epiteliales y sitios de inflamación, las células del sistema inmunitario innato, tales como las células mieloides, células epiteliales, células dendríticas  y algunas células T especializadas, incluyendo las células T  γδ , pueden encontrar microbios invasores  vía reconocimiento de PMAP. En las células T  γδ , los PMAP, tales como preparaciones con lipopolisacárido crudo (LPS), inducen la expresión selectiva de algunas quimiocinas, como la proteína inflamatoria de macrófago-1  γδ  (MIP-1  γδ ) y la MIP-1  γδ . 26  En el análisis global de expresión de genes, se ha observado que los linfocitos T  γδ  de bovino expresan transcritos para distintos receptores de PAMP, incluyendo receptores carroñeros (scavenger), como el CD36, receptores tipo Toll y CD11b, entre otros. 29  Aunque recientemente se demostró la expresión de CD36 en linfocitos T  γδ  de bovino, se ha señalado, sin embargo, que la importancia de estos receptores en las respuestas a PMAP por dichas células, no ha sido suficientemente explorada. 29  Se ha sugerido que la respuesta a PMAP induce una sensibilización de células T  γδ  que da por resultado una respuesta más vigorosa a vías de señalización de citocinas y antígeno. Los linfocitos T  γδ  activados por PMAP se definen por la regulación de un número selecto de citocinas, que incluyen MIP 1 alfa y MIP 1 70%20-40%24%15%5%2% Figura 1. Porcentajes de linfocitos  γδ T  descritos en bovinos: (7, 8, 9), cerdos (6), gallinas (5), humanos (3) y ratones (4). Figure 1. Percentages of  γδ T  lymphocytes described in bovines: (7, 8, 9), swine (6), chickens (5), humans (3) and mice (4).  68 beta, y por antígenos, como el receptor de superficie alfa de IL2 (IL-2R alpha) y CD69, en ausencia de un marcador prototípico de una célula T  γδ  activada, el IFN-  γδ . Las células T  γδ  activadas por PMAP son más capaces de proliferar en respuesta a IL-2 o IL-15 en ausencia de antígeno. Asimismo, los PMAP como la endotoxina, el peptidoglicano y el beta-glucano son agentes efectivos para sensibilizar células T  γδ , pero los más potentes agonistas antígeno-independiente, definidos hasta la fecha, son los taninos oligoméricos condensados producidos por algunas plantas. 30  En este contexto, se ha demostrado que el genoma de los bovinos (Btau_3.1) contiene un repertorio grande  y diverso de genes del receptor delta de las células T (TRD), cuando se compara con los genomas de las especies “T  γδ  baja”, lo que sugiere que las células T  γδ  de bovino tienen un papel importante en la función inmunitaria, puesto que se podría predecir que dichas células se unen a una gran variedad de antígenos. 31 Papel de los linfocitos T γδ   de bovinoen infecciones por agentes patógenos En relación con el apartado anterior, se ha observado que los linfocitos T  γδ  actúan contra diversos agentes patógenos: virus, bacterias y parásitos. En el Cuadro 1 se presentan algunos de los patógenos que son reconocidos por los linfocitos T  γδ  de bovino. Con respecto al estudio de agentes patógenos en bovinos y linfocitos T  γδ , llama la atención el interés mostrado a las infecciones por micobacterias. 27,36,37 Funciones de los linfocitos T γδ  El interés por conocer las funciones de los linfocitos T  γδ , particularmente de rumiantes, ha estimulado la investigación en esta área en las últimas dos décadas, lo que ha dado por resultado un mayor conocimiento de las actividades biológicas de estos linfocitos, entre las que se incluyen la presentación de antígeno a otros linfocitos, inducción de células efectoras, memoria inmunitaria, modulación de la respuesta inmunitaria, producción de citocinas, reconocimiento de moléculas conservadas en patógenos y vigilancia inmunitaria en mucosas (Cuadro 2).   ¿Es posible inducir respuestas inmunitarias protectoras a travésde la activación de linfocitos T γδ  ? Se ha indicado que en todas las especies estudiadas hasta la fecha, los linfocitos T  γδ  están presentes de manera abundante en epitelios, como son los de los tractos respiratorio, 55  gastrointestinal, 56,57  reproduc-PAMPs receptors, including scavenger receptors, such as CD36, Toll-like receptors and CD11b, among others. 29  Although recently it was demonstrated the expression of CD36 in bovine  γδ T lymphocytes, it has been pointed out however, that the importance of these receptors in the responses of such cells to PAMPs has not been sufficiently explored 29  It has been suggested that the response to PAMPs induces priming of  γδ T cells which gives rise to a strong response to signaling cytokines´ pathways and to antigen.  γδ T lymphocytes activated by PAMPs are defined by the regulation of a select number of cytokines, which include MIP 1 alpha and MIP 1 beta, and for antigens such as the surface IL-2 receptor alpha (IL-2Ralpha) and CD69, in the absence of a prototypic marker of an activated  γδ T cell, the IFN-  γδ . The  γδ T cells activated by PAMPs are more capable to proliferate in response to IL-2 or IL-15 in the absence of antigen. Similarly, the PAMPs such as endotoxin, peptidoglycan and beta-glucan are effective agents for priming  γδ T cells; however, the more potent antigen-independent agonists defined to date, are the condensed oligomeric tannins produced by some plants. 30  In this context, it has been demonstrated that the genome of bovines (Btau_3.1) contains a wide and diverse array of genes for the T cell delta receptor (TRD) when it is compared with the genomes of “  γδ T low” species, which suggests that the bovine  γδ T cells play an important role in the immune response, since it can be predicted that such cells bind a great variety of antigens. 31 Role of bovine γδ T lymphocytes in infections caused by pathogenic agents  With respect to the previous information, it has been observed that  γδ T cells take action against diverse pathogenic agents: viruses, bacteria and parasites. Table 1 shows some of the pathogens recognized by bovine  γδ T lymphocytes. In this context, it is important to point out the interest in the study of mycobacterial infections in bovines. 27, 36, 37 γδ T lymphocytes’ functions Interest for knowing the functions of  γδ T lymphocytes, particularly those of ruminants, has boosted the research in this area during the last two decades, which has resulted a better understanding of the biological activities of this kind of lymphocytes, including antigen presentation to other lymphocytes, induction of effector cells, immune memory, modulation of the immune response, cytokines’ production, recognizing of conserved molecules on pathogens and mucosal immune surveillance (Table 2).
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